Percubaan Klinikal Fasa 2 Retatrutide, Agonis Reseptor Tiga Hormon, untuk Rawatan Obesiti

Latar Belakang dan Reka Bentuk Kajian

Retatrutide (LY3437943) ialah ubat peptida tunggal baru yang mengaktifkantiga reseptor serentak: GIP, GLP-1 dan glukagon. Untuk menilai keberkesanan dan keselamatannya pada individu yang mengalami obesiti tetapi tanpa diabetes, fasa 2, rawak, dua buta, percubaan terkawal plasebo telah dijalankan (NCT04881760). Sebanyak338 pesertadengan BMI ≥30, atau ≥27 dengan sekurang-kurangnya satu komorbiditi berkaitan berat badan, secara rawak untuk menerima plasebo atau retrutide (1 mg, 4 mg dengan dua jadual titrasi, 8 mg dengan dua jadual titrasi, atau 12 mg) diberikan sekali seminggu melalui suntikan subkutan selama 48 minggu. Thetitik akhir utamaialah peratusan perubahan dalam berat badan pada 24 minggu, dengan titik akhir sekunder termasuk perubahan berat badan pada 48 minggu dan ambang penurunan berat badan kategori (≥5%, ≥10%, ≥15%).

Keputusan Utama

• 24 minggu: Kuasa dua terkecil bermakna peratus perubahan berat badan berbanding garis dasar ialah

  • Placebo: −1.6%

  • 1 mg: −7.2%

  • 4 mg (gabungan): -12.9%

  • 8 mg (gabungan): -17.3%

  • 12 mg: −17.5%

• 48 minggu: Peratus perubahan dalam berat badan ialah

  • Placebo: −2.1%

  • 1 mg: −8.7%

  • 4 mg (gabungan): −17.1%

  • 8 mg (gabungan): −22.8%

  • 12 mg: −24.2%

Pada 48 minggu, perkadaran peserta yang mencapai ambang penurunan berat badan yang bermakna secara klinikal adalah menarik:

• ≥5% penurunan berat badan: 27% dengan plasebo berbanding 92–100% dalam kumpulan aktif

• ≥10%: 9% dengan plasebo berbanding 73–93% dalam kumpulan aktif

• ≥15%: 2% dengan plasebo berbanding 55–83% dalam kumpulan aktif

Dalam kumpulan 12 mg, sehingga26% peserta kehilangan ≥30% berat asas mereka, magnitud penurunan berat badan yang setanding dengan pembedahan bariatrik.

Keselamatan
Kesan buruk yang paling biasa adalah gastrousus (loya, muntah, cirit-birit), secara amnya ringan hingga sederhana dan berkaitan dengan dos. Dos permulaan yang lebih rendah (pentitratan 2 mg) mengurangkan kejadian ini. Peningkatan yang berkaitan dengan dos dalam kadar denyutan jantung diperhatikan, memuncak pada minggu ke-24, kemudian menurun. Kadar pemberhentian adalah antara 6–16% merentas kumpulan aktif, agak lebih tinggi daripada plasebo.

Kesimpulan
Pada orang dewasa dengan obesiti tanpa diabetes, retrutide subkutaneus mingguan selama 48 minggu dihasilkanpengurangan berat badan yang besar dan bergantung kepada dos(sehingga ~24% purata kerugian pada dos tertinggi), bersama-sama dengan penambahbaikan dalam penanda kardiometabolik. Kejadian buruk gastrousus adalah kerap tetapi boleh dikawal dengan pentitratan. Penemuan fasa 2 ini mencadangkan retatrutide boleh mewakili penanda aras terapeutik baru untuk obesiti, menunggu pengesahan dalam ujian fasa 3 yang lebih besar dan jangka panjang.